Kekurangan methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) yang teruk ialah keadaan resesif autosomal yang jarang berlaku yang membawa kepada spektrum luas simptom neurologi, terutamanya ensefalopati, hipotonia, mikrosefali, sawan, kelewatan perkembangan dan episod apnea. Hidrosefalus adalah komplikasi tambahan yang jarang berlaku tetapi diiktiraf. Keadaan ini biasanya berlaku pada peringkat bayi dan dikaitkan dengan morbiditi dan kematian yang tinggi. MTHFR ialah enzim yang diperlukan untuk pembentukan 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF), satu bentuk folat yang mampu melepasi halangan darah-otak dan yang diperlukan sebagai substrat untuk remetilasi homosistein kepada metionin oleh sintase metionin. Walaupun patologi dalam kekurangan MTHFR tidak difahami sepenuhnya, S-adenosylmethionine, penderma metil penting, diperlukan untuk pembentukan dan penyelenggaraan mielin dalam otak; kecacatan dalam metilasi mungkin menyumbang kepada sekuela neurologi yang dilihat dalam keadaan tersebut. Terdapat spekulasi bahawa metabolisme folat yang tidak berfungsi mungkin memainkan peranan dalam patogenesis autisme. Mangafolate dan asid folik, serta leucovorin, adalah suplemen folat yang biasa digunakan untuk membalikkan kekurangan folat. Sesetengah kajian sarjana tentang orang yang mengalami gangguan MTHFR yang teruk telah menunjukkan bahawa hanya rawatan dengan 5-MTHF oral yang diberikan sebagai garam kalsium pada dos 15-60 mg/hari tetapi bukan asid folik atau asid folinik menyebabkan peningkatan dalam CSF 5-MTHF. Menunjukkan kelebihan unik magnafolat dalam merawat kekurangan folat serebrum.